生物藥物有望價廉物美

南京大學華子春課題組解決蛋白質藥物生產中“沉淀物”難題

在1月18日揭曉的2012年度國家科技獎獲獎項目中，南京大學生命科學學院教授華子春課題組以《微生物基因工程可溶性表達及產物后加工新技術》榮獲2012年度國家技術發明二等獎。這一成果較好解決了用細菌生產蛋白質藥物時的包涵體難題，從而讓生物藥物的生產能夠價廉物美。

華子春教授告訴記者，藥物一般分三種：生物藥物、化學藥物和天然或傳統藥物。化學藥物主要是靠人工合成，天然或傳統藥物靠自然生長和提取，而生物藥物主要利用生物細胞、采用基因工程技術生產。出現于上世紀70年代的基因工程技術就是用別的生物的細胞生產人的蛋白質藥物，但蛋白質藥物最大的特點就是嚴格依賴于空間結構，例如，一般應在冰箱儲存的胰島素如果被長時間在室溫放置后，盡管其組成無改變，但是分子空間結構（即折疊狀態）會發生改變，從而直接導致胰島素失去活性、使藥物失效。

用細菌生產蛋白質藥物是生物技術對人類的一大貢獻。但是長期以來，在細菌生產蛋白質藥物的過程中常常會產生“沉淀物”，這在學術上被稱作“包涵體”。包涵體的產生，嚴重影響了蛋白質藥物的活性。面對這一世界性難題，國內外同行一般采用兩種方法：一種是采用將包涵體復性的技術路線，即在生產過程中讓沒有活性的蛋白質恢復活性，這種方法使得生產時間增加、工藝復雜、同時增加生產成本；另一種是選用高等生物細胞進行生產的替代辦法，繞開包涵體的難題，這樣做的結果是導致藥物的生產時間和生產成本大幅增加。

華子春課題組歷時19年，較好解決了細菌生產蛋白質藥物時易形成“包涵體”難題，利用這一技術方法可以顯著減少包涵體的產生，使得原先在細菌里不能溶解的蛋白質變成可溶解的蛋白質藥物。這一方法不僅工藝簡便，而且讓蛋白質藥物成本大幅下降。

在研究中，華子春課題組從理論著手，首先深入研究蛋白質在細菌中合成時折疊過程及規律。在此基礎上，華子春課題組通過在多個環節、利用多種手段調控蛋白質折疊，有效解決了包涵體難題。在研究過程中，華子春課題組把握了兩個關鍵環節：一是在生產環節，既要讓藥物產量高，又不形成包涵體，同時還兼顧后續的分離純化工藝；二是在制備環節，優化了純化工藝，研制出成本低、效率高的純化工具。

立足基礎研究、注重實際應用，這是華子春課題組一貫堅持的研究理念。正是因為如此，他們的成果廣受企業歡迎。例如，從2006年開始，常州千紅藥業通過與華子春團隊合作，實現了兩個創新藥物的順利轉化，因此先后獲得了3項國家新藥創制重大專項，“常州千紅國際生物醫藥創新藥物孵化基地” 獲得國家科技部立項，該企業已從傳統生化制藥企業成功轉型為現代生物制藥企業，并于2011年上市。 （記者 宋文偉 通訊員 張文江）