2010年11月23日，由深圳華大基因研究院、中南大學湘雅醫院等單位合作研究的成果“利用全外顯子組測序技術發現小腦共濟失調新的致病基因TGM6”在國際知名雜志《Brain》上在線發表，這是我國科學家應用外顯子組測序技術進行單基因病研究的一項突破，對促進國內單基因病研究的發展具有重要意義。

該研究對患有小腦共濟失調的同一家系4個患者進行了全外顯子組測序，在每個患者的外顯子區域平均檢測到約5800個潛在影響基因功能的變異，包括非同義突變（NS）、剪切位點突變（SS）和插入缺失突變（Indel），其中包含了大量的罕見變異。研究人員通過生物信息學分析，將候選致病基因突變鎖定為TGM6基因第10外顯子保守區域的一個錯義突變。進一步研究發現，在另一個患有該病的家系里，TGM6基因同樣存在錯義突變，從而證實TGM6基因是小腦共濟失調家族的新致病基因，屬于SCA23亞型。該研究還對測序的家系同步進行了定位克隆，通過連鎖分析將致病位點定位在20號染色體短臂的8.4Mb的區域，該區域包含了91個基因，TGM6基因正是其中之一。

小腦共濟失調是一種常染色體顯性遺傳的神經系統疾病，疾病臨床常表現為運動失調。應用傳統的定位克隆方法已經在人類基因組上定位了對應不同亞型的31個位點，并確定了其中19個亞型的致病基因。但是，定位克隆方法只能將候選致病基因定位到基因組上的一段區域，并不能確定致病基因，因此具有很大的局限性。而外顯子組測序技術不僅可以直接檢測到包括罕見突變在內的大量突變，還能進一步通過生物信息分析確定候選致病基因。TGM6基因的發現，對今后闡明該病發病機制、遺傳診斷和新藥研發具有重要的研究和應用價值。

新一代測序技術的產生和發展為疾病研究帶來了新的機遇。作為一種高效、快速和高性價比的研究方法，全外顯子組測序技術已經開始應用于遺傳病的研究。自2009年以來，國際頂級雜志上相繼報道了十多篇將外顯子組測序技術應用于單基因病的研究成果。華大基因的科學家采用外顯子測序技術也取得多項重要研究成果。他們對50個藏族人的進行外顯子測序和分析找到與藏族人高原適應性密切相關的基因，文章發表在《科學》雜志上；通過與丹麥的科研機構合作，華大基因對200個丹麥人的外顯子進行了測序研究，證實了人群中存在大量低頻率非同義突變，文章發表在《自然—遺傳學》上。外顯子組測序技術已經得到國際單基因病領域科學家的廣泛認可，也將越來越多的應用于單基因疾病的研究中。這將對確定單基因病的致病基因的發現產生巨大推動作用。利用測序技術替代傳統的定位克隆研究方法，或將二者相結合，已成為研究學者們進行人類遺傳疾病研究的又一新途徑。

華大基因于2010年5月啟動了“千種單基因病計劃”，希望通過與國內外單基因病研究領域的科學家合作，充分利用華大基因先進的基因組測序技術和強大的生物信息分析能力，將豐富的單基因病遺傳資源轉化為新的科學發現，促進單基因病研究的發展。

來源：中國日報深圳記者站（記者 陳虹 通訊員 王靜思） 編輯：楊鑫